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Apr 06, 2023

Pilotstudie an gesunden Freiwilligen zum Einsatz der Magnetohydrodynamik in Nadeln

Wissenschaftliche Berichte Band 12,

Wissenschaftliche Berichte Band 12, Artikelnummer: 18318 (2022) Diesen Artikel zitieren

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Die Vorteile der kontinuierlichen Glukoseüberwachung (CGM) bei der Diabetesbehandlung sind ausführlich dokumentiert. Die breitere Einführung von CGM-Systemen wird jedoch durch deren Kosten und Invasivität begrenzt. Aktuelle CGM-Geräte, die eine Implantation oder die Verwendung von Injektionsnadeln erfordern, bieten keine praktische Lösung. Wir haben gezeigt, dass die Magnetohydrodynamik (MHD) bei der Extraktion der glukosehaltigen dermalen interstitiellen Flüssigkeit (ISF) ohne den Einsatz von Nadeln wirksam ist. Hier präsentieren wir die erste Studie zur ISF-Probenahme mit MHD zur Glukoseüberwachung beim Menschen. Wir führten 10 Glukosetoleranztests an 5 gesunden Freiwilligen durch und stellten eine signifikante Korrelation zwischen der Glukosekonzentration in mit MHD extrahierten ISF-Proben und kapillaren Blutzuckerproben fest. Nach der Kalibrierung und Entfernung der Zeitverzögerung zeigen die Daten eine mittlere absolute relative Differenz (MARD) von 12,9 % und eine präzise absolute relative Differenz von 13,1 %. Angesichts dieser Ergebnisse diskutieren wir den potenziellen Wert und die Grenzen von MHD bei der nadelfreien Glukoseüberwachung.

Die Glukoseüberwachung spielt eine grundlegende Rolle bei der Prävention und Behandlung von Diabetes, der am schnellsten wachsenden Krankheit weltweit1. Fast 10 % der Weltbevölkerung, die mit Diabetes lebt, sind zur Behandlung der Krankheit auf eine regelmäßige Glukoseüberwachung angewiesen. Herkömmliche Kapillarblutzuckermessgeräte (CBG) messen die Glukosekonzentration aus vom Patienten entnommenen Kapillarblutproben. Bei jeder Messung muss mit einer Lanzette in den Finger gestochen werden, um eine Blutprobe zu entnehmen, ein schmerzhafter und umständlicher Vorgang.

Aktuelle Trends gehen in Richtung kontinuierlicher Glukoseüberwachung (CGM). Zu den neuartigen Geräten, die auf interstitieller Flüssigkeit (ISF) basieren, gehören Freestyle Libre von Abbot2, Dexcom G6 von Dexcom3 (subkutane Nadel) und Eversense von Senseonics4 (subkutaner Sensor). Diese Geräte verbessern die Lebensqualität von Menschen mit Diabetes5 und helfen den Patienten effektiv dabei, die Krankheit besser zu bewältigen. Beispielsweise sind Personen mit Typ-1-Diabetes, die CGM-Geräte verwenden, weniger anfällig für Hypoglykämie6,7, bleiben länger im Zielglukosebereich8,9 und haben verringerte HbA1c-Werte6,7,8,9. Ähnliche Ergebnisse wurden bei Patienten mit Typ-2-Diabetes beobachtet10,11. Geräte für CGM ermöglichen die Verfolgung von Glukosetrends, was über die Diagnose von Diabetes hinaus Interesse geweckt hat. Beispielsweise kann CGM Menschen mit Prädiabetes dazu motivieren, ihre Lebensgewohnheiten zu verbessern. Es kann auch dazu beitragen, die Erholung und Spitzenleistung von Sportlern durch Ernährungsmanagement zu optimieren12,13.

Während herkömmliche Glukosemessgeräte Kapillarblut verwenden, messen die meisten kommerziellen CGM-Geräte die Glukose aus ISF, auf die mit minimalinvasiven oder nichtinvasiven Ansätzen zugegriffen werden kann. Viele Verbindungen, wie zum Beispiel Glukose, werden über ISF14,15 vom Blut in die Zellen transportiert. Die Glukosekonzentration im ISF korreliert stark mit der Blutzuckerkonzentration16,17. Dieser Zusammenhang macht ISF für die Glukoseüberwachung attraktiv. Allerdings ist die nicht-invasive Probenahme von ISF aufgrund der Barrierefunktion der Haut eine Herausforderung. Daher basieren alle auf ISF basierenden Ansätze, die kommerziell erfolgreich waren, auf Nadeln oder Mikronadeln, die in die Haut eindringen und den ISF in der Dermis erreichen.

Weitere Ansätze für nicht-invasives CGM, an denen derzeit aktiv geforscht wird, umfassen die Probenahme von interstitieller Flüssigkeit mit umgekehrter Iontophorese18,19,20 und Ultraschall21,22 sowie den Nachweis von Glukose durch die Haut mithilfe von Licht23 oder Radiowellen24. Diese Ansätze müssen jedoch noch ihre Fähigkeit unter Beweis stellen, die erforderliche Genauigkeit und Präzision unter Laborbedingungen zu liefern.

Sowohl invasive als auch nicht-invasive Methoden zur CGM in interstitieller Flüssigkeit stehen vor der gemeinsamen Herausforderung einer Verzögerungszeit zwischen den Glukosekonzentrationen im ISF und im Blut. Die Glukosekonzentration im ISF hängt von der Diffusionsrate der Glukose aus den Kapillaren in die interstitielle Flüssigkeit und der Glukoseaufnahmerate durch die Zellen ab25. Folglich bleibt die Glukosekonzentration im ISF in den meisten Fällen hinter der Glukosekonzentration im Blut zurück26,27,28. Das Ausmaß dieser Verzögerung variiert mit der Zeit26 und innerhalb einer Person je nach körperlicher Aktivität und Blutzuckerkonzentration27.

Die sich ändernde Verzögerungszeit erhöht die Komplexität der Bestimmung der Genauigkeit (Nähe zum wahren Wert) und Präzision (Spreizung) einzelner Glukosemessungen am ISF unter Verwendung von Blutzuckermessungen als Referenz. Die Genauigkeit von Glukoseüberwachungsmethoden wird typischerweise anhand der Mean Absolute Relative Difference (MARD) und, mit zunehmender Beliebtheit, auch der Precision Absolute Relative Difference (PARD)29 quantifiziert. Fehlergitter wie das Consensus (d. h. Parkes) Error Grid (CEG)30 stellen die Genauigkeit visuell dar. Diese Fehlerraster zeigen die vorhergesagten gegenüber den Referenzblutglukosekonzentrationen an und sind in Risikozonen AE unterteilt, die dem Schweregrad des klinischen Ergebnisses entsprechen, das mit einer Diskrepanz zwischen der vorhergesagten und der Referenzglukosekonzentration verbunden ist31.

In unserer vorherigen Arbeit32 haben wir MHD als einen neuartigen physikalischen Mechanismus zur Extraktion dermaler interstitieller Flüssigkeit eingeführt. Mithilfe eines Ex-vivo-Modells haben wir außerdem eine 13-fache Steigerung der Glukoseextraktionsrate nachgewiesen, wenn ein 300-mT-Magnetfeld hinzugefügt wird32. In diesem Artikel stellen wir zum ersten Mal die Verwendung von MHD zur Extraktion interstitieller Flüssigkeit bei gesunden Probanden und ihre Anwendung bei der Glukoseüberwachung vor. Im Rahmen eines Glukosetoleranztests gewinnen wir Proben interstitieller Flüssigkeit mit MHD (nadelfrei) aus der Haut gesunder Probanden. Gleichzeitig messen wir CBG mit einem Referenzglukosemessgerät. Wir bestimmen die Glukosekonzentration in den ISF-Proben mithilfe eines fluorometrischen Tests. Anschließend untersuchen wir die Korrelation zwischen den beiden Messreihen. Um die Zuverlässigkeit der Korrelationsanalyse zu verbessern, kalibrieren wir die ISF-Messungen mithilfe eines Optimierungsalgorithmus der kleinsten Quadrate, um die zeitliche Verzögerung zu berücksichtigen.

Wir haben einen Aufbau für die ISF-Probenahme entwickelt, der aus Acrylvertiefungen, Elektroden und Blockmagneten besteht (Abb. 1a-d). Die Position der Vertiefungen ähnelt der Position einer Fitnessuhr und wir haben sie an der flachsten Stelle der Rückseite des Unterarms positioniert.

Versuchsaufbau und Schema. (a) Draufsicht auf die Acrylvertiefungen am Unterarm des Freiwilligen. (b) Eine Seitenansicht der Acrylbrunnen. (c) Der Arm des Freiwilligen wurde zwischen zwei Neodym-Magneten platziert, die durch eine Aluminiumstütze getrennt waren. (d) Eine schematische Darstellung des Aufbaus und der MHD-Extraktion. Zwei Ag/AgCl-Scheibenelektroden im Inneren des Bohrlochs treiben einen Strom durch die Haut (J). Ein Magnetfeld mit der Richtung (B) orthogonal zum Strom wird angelegt, um eine Lorentzkraft (F) zu erzeugen, die auf die Hautoberfläche zeigt. Das Schema ist nicht maßstabsgetreu. Bildnachweis: Artic Frame Studio https://www.arcticframe.com.

Die Leistung der MHD-Extraktion wurde durch die Durchführung einer Reihe von Glukosetoleranztests bewertet. Abbildung 2a zeigt schematisch den Ablauf eines individuellen Glukosetoleranztests.

Glukosetoleranztests. ( a) Schematische Darstellung des Zeitplans für den Glukosetoleranztest (schwarze gestrichelte Linie). Die Freiwilligen nahmen am Test teil, nachdem sie über Nacht gefastet hatten (9 Stunden). 5-minütige MHD-Extraktionen wurden mit Wechselstrompolarität durchgeführt. Die roten und blauen Balken geben die Richtung des angelegten elektrischen Stroms für jede Extraktion an. Kapillare Blutzuckermessungen, dargestellt durch rote Blutstropfen und rote gestrichelte Linien, wurden zweimal vor der Zuckeraufnahme durchgeführt (grüne gestrichelte Linie). Nach dem Glukosegetränk wurden im Abstand von 20 Minuten 8 weitere kapillare Blutzuckerwerte ermittelt. Die Hautfeuchtigkeit und der transepidermale Wasserverlust wurden vor und nach dem Test aufgezeichnet. (b) Rohdaten aus einem repräsentativen Experiment. Diese Daten stammen aus der zentralen MHD-Kathodenvertiefung (graue Rauten), der Kontrollvertiefung (blaue Dreiecke) und Referenzblutzuckermessungen (rote Kreise). Der erste Datenpunkt nach dem Aufwärmen wird als Stern angezeigt. Fehlerbalken für die MHD- und Diffusionsrohdaten basieren auf dem Standardfehler der Diffusionsdaten, die nach der Aufwärmphase aufgezeichnet wurden. Fehlerbalken für die CBG-Konzentrationen basieren auf dem Standardfehler unseres Referenzgeräts. (c) Alle 10 Experimente nach linearer Interpolation des Referenz-CBG und nach Anwendung der Kalibrierung. Jede Spalte besteht aus zwei Experimenten mit einem einzelnen Teilnehmer. Fehlerschätzungen für die interstitielle Flüssigkeitsglukose (ISFG) (nicht gezeigt) basieren auf einer Kombination des Standardfehlers der Kontrollvertiefungsmessungen und des Standardfehlers unseres Referenzgeräts und betragen in fast allen Fällen ± 1–2 mM.

Die Extraktionsspannungen schwankten während der ersten ~ 100 Minuten jedes Experiments (Aufwärmphase). Daher wurden vor 100 Minuten entnommene MHD-Proben nicht zur Untersuchung der Korrelation zwischen ISFG- und CBG-Konzentrationen verwendet.

Wir verwendeten einen enzymatischen Test, um die Menge an Glukose in den extrahierten Proben zu bestimmen. Abbildung 2b). MHD- und CBG-Glukosewerte wurden sowohl am linken (n = 5, Abb. 2c #1a-#5a) als auch am rechten (n = 5, Abb. 2c #1b-#5b) Arm gemessen. Die Ergebnisse aller 10 Experimente nach der Kalibrierung auf der Basis der kleinsten Quadrate, wie in „Materialien und Methoden“ beschrieben, sind in Abb. 2c dargestellt. Während der 300-minütigen Probenahme ermittelten wir für jeden Freiwilligen einen Blutzuckerspitzenwert. In den meisten Fällen zeigte dieselbe Person an beiden Versuchstagen ein ähnliches Profil für den Glukosetoleranztest. Proband Nr. 1 beispielsweise verzeichnete an den beiden Versuchstagen (Nr. 1a und Nr. 1b) einen langsamen Anstieg des CBG-Werts und nur einen leichten Abfall nach dem Höhepunkt 200 Minuten vor Abschluss des Experiments.

Die Ergebnisse der Glukosetoleranztests werden in einem CEG dargestellt (Abb. 3). Insgesamt ergaben die zehn Experimente 88 Messpaare. Von diesen Messpaaren fielen 84 % in Zone A und 16 % in Zone B. Der entsprechende MARD-Wert beträgt 12,9 %. Wir fanden eine Korrelation (R2 = 0,92) zwischen den MHD-extrahierten Glukosekonzentrationen und den Referenzblutzuckermessungen. Die resultierende Beziehung zwischen MHD-Glukosekonzentrationen und Referenz-CBG weist auf das Vorhandensein einer zeitlichen Verzögerung zwischen CBG und ISFG hin. Eine solche Verzögerung wurde auch von anderen beobachtet17,27,28,33,34 und war daher zu erwarten. Wir haben diese Verzögerung bei unserer Kalibrierung berücksichtigt (beschrieben in Materialien und Methoden).

Korrelation der Glukosekonzentrationen in extrahierten ISF- und Kapillarblutproben. CEG zeigt 88 Messpaare aus 10 Experimenten. Diese Daten werden nach Anwendung des grundlegenden Kalibrierungsalgorithmus der kleinsten Quadrate angezeigt. Die Prozentsätze innerhalb jeder Zone sind wie folgt: Zone A: 84,0 %, Zone B: 16,0 %, Zonen CE: 0 %. Der entsprechende MARD beträgt 12,9 %.

Um mögliche Auswirkungen der MHD-Extraktion auf die Haut zu untersuchen, haben wir Fotos von der Haut gemacht (Abb. 4a) und den transepidermalen Wasserverlust (TEWL) vor und nach dem Glukosetoleranztest gemessen. Daher haben wir die Wirkung mehrerer Extraktionen untersucht. Die Hautfotos wurden von einem erfahrenen Dermatologen visuell analysiert. Unmittelbar nach dem Experiment beobachteten wir bei allen Teilnehmern eine leichte Rötung unter den Extraktionsbrunnen (distale und zentrale Brunnen). Diese Rötung verschwand nach ein paar Stunden. In einigen Fällen verursachte der Kleber vorübergehend leichte Rötungen am Arm des Teilnehmers. Abbildung 4b zeigt, dass sich die TEWL-Rate aufgrund des Extraktionsexperiments an den volaren Unterarmpositionen der beiden aktiven Vertiefungen und der Kontrollvertiefung verändert hat. Abbildung S3a zeigt den TEWL, der an den Extraktionsstandorten vor und nach dem Extraktionsexperiment gemessen wurde. Die Ergebnisse zeigen einen höheren TEWL an der weiter distalen Stelle des Unterarms, was mit den gemeldeten Werten übereinstimmt und einen bekannten Trend für einen höheren TEWL an einem weiter distalen Teil des Unterarms zeigt35. Obwohl die TEWL-Rate bei Messungen, die 15 Minuten nach dem Test durchgeführt wurden, anstieg, wurde ein vergleichbarer Anstieg auch für die Kontrollvertiefung beobachtet, was darauf hindeutet, dass diese Beobachtung hauptsächlich auf den Hautverschluss zurückzuführen war, eine bekannte Ursache für einen vorübergehenden Anstieg des TEWL. Okklusion wird gelegentlich als Hautbarriere-Stresstest in Kombination mit TEWL-Messungen verwendet36. Darüber hinaus beobachteten wir nach den Extraktionsexperimenten einen erhöhten epidermalen und dermalen Wassergehalt (Abb. 4c), mit einem stärkeren Anstieg an den MHD-aktiven Bohrlochstandorten (distal und zentral) im Vergleich zum Kontrollbrunnenstandort (proximal). Der p-Test des epidermalen und dermalen Wassergehalts in MHD-Brunnen im Vergleich zum Kontrollbrunnen ergab einen statistisch signifikanten Unterschied von p = 0,007 bzw. p = 0,002.

Wirkung der Extraktion auf die Haut. (a) Fotos der MHD-Vertiefungsstellen der Haut vor und nach dem Glukosetoleranztest, der 30 Extraktionen von 5 Minuten Dauer umfasst. Der Umriss des Extraktionsschachts wurde vor dem Experiment mit einem roten Make-up-Stift markiert. (b) ΔTEWL und (c) Δ Hautwassergehalt für jede Vertiefung aus allen 10 Experimenten. Δ-Werte wurden durch Messung der Hautparameter vor und nach dem Experiment und durch Berechnung der Differenz zwischen diesen Werten (Δ = nach – vorher) ermittelt. p-Werte wurden mittels t-Test ermittelt, wobei p ≤ 0,05 als signifikant angesehen wurde.

Während die laufenden Forschungsbemühungen auf nicht-invasive Lösungen für CGM abzielen, waren solche Lösungen bisher schwer zu finden. In den letzten Jahren haben sich CGM-Geräte, die auf subkutanen Nadeln basieren, rasant weiterentwickelt und erfüllen hohe Genauigkeits- und Sicherheitsstandards1. Diese Technologien kommen einer schnell wachsenden Zahl von Diabetikern zugute, insbesondere Insulinanwendern37. Allerdings ist die Akzeptanz von CGM-Geräten bei Menschen mit Diabetes oder einem Risiko dafür, an Diabetes zu erkranken, nach wie vor gering38. Um dieses Problem zu lösen, sollte die Weiterentwicklung bestehender und neuer Technologien für CGM zu Kostensenkungen, verbesserter Benutzerfreundlichkeit und Minimierung der Umweltbelastung führen. Ein klarer Weg zur Verbesserung dieser drei Bereiche ist die Entwicklung einer nicht-invasiven CGM-Lösung. Beispielsweise kann eine Lösung, die auf der Extraktion interstitieller Flüssigkeit mit MHD basiert, in Form eines wiederverwendbaren tragbaren Geräts in Kombination mit kostengünstigen Siebdruck-Biosensoren zum Einmalgebrauch umgesetzt werden.

In dieser Studie stellen wir die nadelfreie ISF-Glukoseprobenahme mittels MHD bei gesunden Probanden vor. Wir haben 10 Glukosetoleranztests an 5 gesunden Freiwilligen durchgeführt und dabei CBG- und ISFG-Konzentrationen gemessen (Abb. 2). Die resultierenden Daten und die Kalibrierung ergaben einen MARD von 12,9 % und einen PARD von 13,1 %. Diese Werte liegen im Bereich von 10–15 %, der typischerweise von kommerziellen CGM-Geräten gemeldet wird39. Darüber hinaus nutzen kommerzielle Geräte ausgefeilte Kalibrierungsalgorithmen, um ihre Genauigkeit zu verbessern. Obwohl dies außerhalb des Rahmens dieser Untersuchung liegt, könnte ein Kalibrierungsalgorithmus entwickelt werden, der Umgebungseinstellungen, MHD-Parameter und frühere Messungen (Glukosetrends) berücksichtigt, um die Genauigkeit der ISFG-Messungen zu verbessern.

Die verschiedenen CEG-Zonen (Abb. 3) repräsentieren unterschiedliche Risikostufen. Zone A stellt das geringste Risiko dar. Messdatenpunkte, die in die Zone A fallen, stellen kein Risiko eines nachteiligen klinischen Ergebnisses für den Patienten dar. Das Risiko nimmt in den Zonen B, C, D und E zu. Zone E ist mit dem höchsten Risiko für die Patienten verbunden.

Das Aufkommen von Lösungen für CGM, die auf der Verwendung interstitieller Flüssigkeit basieren, hat die Forschung zur Verzögerungszeit zwischen Blutzucker und Glukose im ISF motiviert34. Es konnte jedoch noch kein klarer Konsens zu diesem Thema erzielt werden. Die Mikrozirkulation in der Haut ist ein komplexes dynamisches Phänomen, das inter- und intraindividuelle Variationen in der Verzögerungszeit verursacht26,28,40. Darüber hinaus können unterschiedliche ISF-Reservoirs und unterschiedliche Probenahmemechanismen zu unterschiedlichen Ergebnissen führen. Während die klinische Relevanz des ISFG noch nicht vollständig geklärt ist, haben sich aktuelle Ansätze für CGM in der interstitiellen Flüssigkeit mithilfe von Nadeln als wertvoll für Menschen mit Typ-1- und Typ-2-Diabetes erwiesen. Unsere Ergebnisse stimmen mit der Literatur überein und zeigen eine zeitliche Verzögerung zwischen CBG-Konzentrationen und ISFG (Abb. S5). Unsere Ergebnisse deuten auch auf unterschiedliche Verzögerungszeiten bei verschiedenen Personen hin. Aus diesem Grund haben wir unsere ISF-Messungen für einzelne Experimente kalibriert (Ergänzende Informationen). Daher sollten die von uns dargestellten spezifischen Verzögerungszeiten als Parameter in einem empirischen Modell betrachtet werden – und nicht als direkte quantitative und absolute Messungen der Zeitverzögerungen. Abschließend stellen wir fest, dass kontinuierliche ISFG- und CBG-Messungen besser zur Verzögerungsquantifizierung geeignet wären. Das Experiment war jedoch nicht auf die Verzögerungszeiten ausgelegt, da diese Quantifizierung kein primäres Ziel dieser Arbeit war. Daher führt die zeitliche Auflösung unserer Daten zu Einschränkungen bei der Verzögerungsbewertung, und die Verzögerungsschätzungen sollten entsprechend behandelt werden. Unsere zukünftige Forschung an einem System, das die MHD-Extraktion mit elektrochemischen Biosensoren integriert, wird eine gründlichere Untersuchung der Verzögerungszeit und eine Diskussion ihrer klinischen Auswirkungen ermöglichen.

Die Bestimmung der Glukosekonzentration in der interstitiellen Flüssigkeit erfolgte mithilfe eines standardmäßigen fluorometrischen Tests. Auf diese Weise wurde die Glukosekonzentration in ISF und Blut mit zwei unabhängigen Methoden gemessen, um die Unsicherheit im Zusammenhang mit elektrochemischen Biosensoren, die üblicherweise in Glukometern verwendet werden, zu minimieren. In zukünftigen Arbeiten wird die ISF-Glukose durch einen elektrochemischen Biosensor bestimmt, was eine Miniaturisierung des Geräts ermöglichen wird. Wir haben die Integration von MHD und elektrochemischen Sensoren zur Glukoseüberwachung in einer früheren Arbeit 41 demonstriert. Wie aus dieser Arbeit hervorgeht, macht der Einsatz elektrochemischer Sensoren die Notwendigkeit einer Probenentnahme überflüssig, da die Proben an der Extraktionsstelle gemessen werden können. Da die elektrochemischen Sensoren dünn sind (z. B. 200 μm), können kleine Magnete in unmittelbarer Nähe der Haut angeordnet werden, um das gewünschte B-Feld an der Extraktionsstelle zu erzeugen. Beispielsweise bietet ein vernickelter Neodym-N52-Magnet mit einer Größe von 5 × 5 × 3 mm (Q-05–05-03-N52N, Supermagnete, Deutschland) in der Nähe seiner Oberfläche eine ähnliche Magnetfeldstärke (300 mT).

Durch den Einsatz elektrochemischer Sensoren lässt sich zudem die Probenverdünnung reduzieren. In dieser Studie wurden interstitielle Flüssigkeitsproben gesammelt und in 200 µL PBS verdünnt. Extraktionszeiten von 5 Minuten ermöglichten es uns, ausreichende Mengen an interstitieller Flüssigkeit zu sammeln, um die Quantifizierung von Glukose mithilfe standardmäßiger fluorometrischer Tests zu ermöglichen. Bei geringerer Probenverdünnung sollten kleinere Probenvolumina und damit kürzere Extraktionszeiten erforderlich sein. Die Extraktionszeit begrenzt die Häufigkeit der Messungen. Daher sind kürzere Extraktionszeiten wünschenswert. Die meisten CGM-Geräte messen den Glukosespiegel nicht kontinuierlich, sondern in Zeitintervallen (z. B. alle 5 Minuten). Eine daraus resultierende verringerte Genauigkeit in Zeiten sich schnell ändernder Glukosewerte wurde dokumentiert42. CGM bietet jedoch den Vorteil, dass es häufige Glukosemessungen über längere Zeiträume ermöglicht. Dadurch erhalten Patienten und Ärzte zuverlässige Informationen über den Gesundheitszustand. Insbesondere die durch CGM ermöglichte Time-in-Range (TIR) ​​hat sich bei der Diagnose und Behandlung von Diabetes als äußerst wertvoll erwiesen43,44,45.

Abbildung 4 zeigt die Wirkung der MHD-Extraktion auf die Haut. Die Daten zeigten, dass die Hautbarrierefunktion im Vergleich zur Haut unter der Kontrollvertiefung durch die Extraktion nicht wesentlich beeinträchtigt wurde. Wir beobachteten einen Anstieg des TEWL in jeder Vertiefung, einschließlich der Kontrolle (Abb. 4b). Sein Vorhandensein in der Kontrollvertiefung lässt darauf schließen, dass dieser Anstieg hauptsächlich auf den Hautverschluss zurückzuführen ist. Die vorübergehende Funktionsstörung der Hautbarriere nach dem Verschluss kann auf einen erhöhten Wassergehalt im Stratum Corneum bei fehlender Verdunstung zurückzuführen sein, was zu einer vorübergehenden Störung der Struktur der Lipidmehrschicht der Hautbarriere führt46. Im Zusammenhang mit dieser Störung beobachteten wir nach den Extraktionsexperimenten einen erhöhten epidermalen und dermalen Wassergehalt (Abb. 4c). Dieser Anstieg war an den MHD-aktiven Sensorstandorten im Vergleich zur Kontrollbohrung größer. Man kann die Hypothese aufstellen, dass jedes aktive Mittel, um den Flüssigkeitsfluss durch die Haut in Richtung ihrer Oberfläche zu versickern, wahrscheinlich zu einem vorübergehenden Anstieg der in der Haut eingeschlossenen Flüssigkeit führt. Die Teilnehmer wurden am Testtag, am nächsten Tag, eine Woche nach dem Testtag und vier Wochen nach dem Testtag zum Auftreten unerwünschter Hautreaktionen (z. B. Rötung, Hautausschlag, Juckreiz) befragt. Von den 5 Teilnehmern berichtete einer am Tag des Experiments über ein Erythem und das Fehlen anderer Symptome. Ein anderer Teilnehmer berichtete, dass das Erythem am Tag des Experiments und bis zum nächsten Tag anhielt, aber was noch wichtiger ist, keiner der Teilnehmer hatte nach einer Woche oder vier Wochen nach den Experimenten Anzeichen von Hautausschlag. Insgesamt empfanden die Freiwilligen die Erfahrung als angenehm. Sie berichteten von einem leichten Kribbeln zu Beginn des Experiments. Das Gefühl war normalerweise nur in den ersten Sekunden jeder Extraktion vorhanden. Darüber hinaus verschwand das Gefühl in den meisten Fällen innerhalb der ersten Stunden des Experiments. Diese Berichte stimmen mit den Daten zu Hauteigenschaften und Hautreaktionen überein und deuten darauf hin, dass die Extraktion selbst keine Schäden an der Haut verursacht.

Wir präsentieren die erste Studie am Menschen zur Sicherheit und Wirksamkeit von MHD zur Extraktion von ISF aus der Haut, um eine nadelfreie Überwachung des Glukosespiegels zu ermöglichen. Unsere Ergebnisse zeigen eine hohe Korrelation zwischen der Glukosekonzentration im Blut und der Glukosekonzentration in mit MHD extrahierten ISF-Proben. Darüber hinaus wurden keine Hinweise auf eine langanhaltende Wirkung auf die Haut beobachtet. Unsere Ergebnisse deuten auf einen hohen potenziellen Wert von MHD als Instrument zur Ermöglichung einer nadelfreien Glukoseüberwachung hin. Über die Glukoseüberwachung hinaus bietet die Probenahme von ISF mit MHD das Potenzial, die Überwachung anderer Analyten zu ermöglichen, die auch in ISF vorhanden sind.

D-Glucose (#G8270-100G) wurde von VWR gekauft, 10 mM PBS-Pulverbeutel (#P3813), Glucoseoxidase (GOx, #G7141-1MU), Meerrettichperoxidase (HRP, #P8250-25KU) von Sigma Aldrich und AmplexRed (#A12222) von ThermoFisher. Alle Chemikalien wurden ohne zusätzliche Reinigung verwendet. 75 mM Glukosegetränke (GlucoTest) wurden von Suomen diabeteskauppa (finnischer Diabetes-Shop, www.diabeteskauppa.fi) gekauft.

Bei der Extraktion wurde eine Stromdichte von 300 µA/cm2 durch die Haut angelegt, wobei eine speziell angefertigte Stromquelle (Blockdiagramm in Abb. S1), zwei Ag/AgCl-Scheibenelektroden (r = 2 mm, Warner Instruments) und zwei Neodym-Magnete (70 ×) verwendet wurden 70 × 30 mm3, Goliath, Supermagnete, Deutschland). Ein Abstandshalter aus Aluminium sorgte für einen Abstand von 8 cm zwischen den Magneten. Das extrahierte ISF wurde in kreisförmigen Acrylvertiefungen (Flüssigkeitskontaktfläche zur Haut: 0,5 cm2) gesammelt, die für dieses Experiment entworfen und bei Protohouse (Salo, Finnland) bestellt wurden. Diese Vertiefungen wurden mit doppelseitigem Klebeband (9474LE, 3 M) am Handgelenk des Freiwilligen befestigt und mit 200 µL PBS gefüllt. Für die Extraktion wurden zwei Vertiefungen verwendet (distal und zentral), während die dritte Vertiefung (proximal) als Kontrollvertiefung (nur passive Diffusion) diente (Abb. 1a). Die Kontrollbohrung wurde für zwei Zwecke verwendet. Erstens, um das Hintergrundrauschen bei der Probenanalyse zu bestimmen. Zweitens als Referenz für die Beurteilung von Hautschäden. Die distale Vertiefung wurde 2 cm vom Handgelenksknochen (Ulnakopf) entfernt platziert. Die zentralen und proximalen Vertiefungen wurden weiter entlang des Arms platziert, mit einem Außenwand-zu-Wand-Abstand von 5 mm voneinander. Wenn der Freiwillige Hautschäden wie Narben oder Hautausschläge aufwies, wurden die Vertiefungen außerhalb der betroffenen Bereiche platziert. Die Vertiefungen und die Haut wurden zweimal mit PBS gespült. Nach dem Spülen wurden die Vertiefungen mit 200 µL PBS gefüllt und dann mit der Extraktion begonnen. Zwei in die Vertiefungen eingesetzte Ag/AgCl-Scheibenelektroden (r = 2 mm, E202, Warner Instruments) stellten eine niederohmige elektrische Verbindung mit der Lösung sicher und verhinderten pH-Änderungen aufgrund des elektrischen Stroms. Die Elektroden wurden vorsichtig in der PBS-Lösung positioniert, wobei eine Berührung der Haut vermieden wurde. Sowohl die Stromstärke als auch die Spannung zwischen den Extraktionsbrunnen wurden mit einem DMM (34465A, Keysight) überwacht.

Die beiden Permanentmagnete erzeugten ein Magnetfeld entlang der Querachse des Arms des Freiwilligen (Abb. 1c). Am Extraktionsort betrug das gemessene Magnetfeld 300 mT. Die Probenahme von ISF mit MHD wurde induziert, indem ein elektrischer Strom (300 µA/cm2) durch die Elektroden, den Elektrolyten in den Extraktionsbrunnen und die Haut im Magnetfeld geleitet wurde (Abb. 1d und Abb. S1). Der Strom (J) wurde orthogonal zum Magnetfeld (B) angetrieben, um eine Lorenzkraft (F) zu erzeugen, die von der Dermis zur Hautoberfläche zeigt und so die magnetohydrodynamische Extraktion von ISF induziert. Die erste Extraktion wurde immer mit der distalen Bohrung als Kathode durchgeführt. Auf jede Extraktion folgte eine Sammelzeit von 5 Minuten, bei der Proben aus jeder Vertiefung in Mikroröhrchen überführt wurden. Anschließend wurden die Vertiefungen mit PBS gespült und für die anschließende Extraktion mit frischem PBS versetzt. Die Polarität des Stroms und die Richtung des Magnetfelds wurden bei jeder weiteren Extraktion vertauscht. Die Referenzblutzuckerkonzentrationen des Freiwilligen wurden mit einem Blutzuckermessgerät (Contour XT, Ascensia Diabetes Care) gemäß den Anweisungen des Herstellers gemessen. Die CBG-Proben wurden aus dem Arm entnommen, der nicht für die MHD-Extraktion verwendet wurde. Dies bedeutete den rechten Arm für die ersten fünf Experimente und den linken Arm für die letzten fünf.

Alle Teilnehmer der Studie waren Freiwillige, die vor den Tests eine schriftliche Einverständniserklärung abgegeben hatten. Die experimentelle Methodik entspricht dem klinischen Pilotstudienplan, der von der Ethikkommission II des Krankenhausbezirks Helsinki und Uusimaa überprüft und genehmigt wurde. Bei dieser Studie handelt es sich um eine klinische Medizingerätestudie gemäß dem finnischen Gesetz über medizinische Geräte und Ausrüstung (Laki Terveydenhuollon Laitteista ja Tarvikkeista 629/2010) und wurde in Übereinstimmung mit den darin enthaltenen Richtlinien durchgeführt. Diese Studie wurde in Übereinstimmung mit der Deklaration von Helsinki durchgeführt. Der Freiwillige trat dem Test nach 9-stündigem Fasten bei. Der Test begann mit einer ersten CBG-Messung, gefolgt von einer ISF-Extraktion. Nach 120 Minuten wurde eine zweite CBG-Messung durchgeführt. Anschließend konsumierte der Freiwillige ein Glukosegetränk (75 g Glukose, GlucoTest). Anschließend wurden 8 weitere CBG-Messungen durchgeführt, eine alle 20 Minuten (insgesamt 10 während des Tests). Die MHD-Extraktionen und CBG-Messungen wurden über die Dauer des Experiments gleichzeitig durchgeführt. MHD- und CBG-Glukosewerte wurden sowohl am linken (n = 5) als auch am rechten (n = 5) Arm gemessen. Insgesamt wurden 10 Tests an fünf verschiedenen Freiwilligen (zwei Männer und drei Frauen im Alter von 28 bis 43 Jahren) durchgeführt. Jeder Freiwillige nahm an verschiedenen Tagen zweimal teil. Das erste Experiment wurde am linken Arm und das zweite am rechten Arm durchgeführt.

Die Haut wurde vor und nach dem Extraktionsexperiment mit Seife (Neutral®) gewaschen, mit Wasser abgespült und mit einem Papiertuch getrocknet. Nach dem Waschen wurden TEWL und Hautfeuchtigkeit an jeder Extraktionsstelle und an der Diffusionskontrollstelle gemessen. Die Zeit zwischen dem Waschen des Arms und den Hautmessungen wurde konstant gehalten (15 Minuten). Die Messungen wurden mit VapoMeter47,48 und MoistureMeterD49 Compact (Delfin Technologies, Finnland) gemäß den Anweisungen des Herstellers durchgeführt. Jeder Standort wurde dreimal gemessen und der Durchschnitt der drei Messungen wurde für die Analyse verwendet.

Die Glukosekonzentration in den extrahierten ISF-Proben wurde mit einem GOx/HRP/AmplexRed-Assay gemessen. Zunächst wurden 20 µL Standard-Glukoselösungen und jede extrahierte Probe einzeln in zweifacher Ausfertigung in eine 384-Well-Platte pipettiert (schwarz, Corning). Als nächstes fügten wir 10 µL 250 µM AmplexRed-Reagenz hinzu. Nach Zugabe des Reagenzes wurde die Platte in ein Plattenlesegerät (Varioskan LUX, Thermo Fisher) überführt, das automatisch 10 µL GOx/HRP-Lösung in jede Vertiefung injizierte, um eine Reaktionskaskade zu starten: \({C}_{6} {H}_{12}{O}_{6}+{O}_{2}\stackrel{GOx}{\to }{C}_{6}{H}_{10}{O}_{ 6}+{H}_{2}{O}_{2}; {H}_{2}{O}_{2}+ \mathrm{AmplexRed}\stackrel{HRP}{\to } Resorfurin+ {H }_{2}O\)

Resorufin emittiert bei Anregung mit λ = 571 nm Licht ein Fluoreszenzsignal bei 585 nm50. Man ließ die Reaktion 8 Minuten lang ablaufen und der Endpunktwert wurde zur Quantifizierung der Glukosekonzentration in jeder Probe unter Verwendung einer Standardkalibrierungskurve verwendet, die aus den Standardglukoseproben erhalten wurde.

Proben aus der Kontrollvertiefung wurden von jeder entsprechenden MHD-Kathodenvertiefungsprobe abgezogen. Das Subtrahieren der Kontrollprobenwerte dient dazu, den Beitrag der Glukose aufgrund der passiven Diffusion von der Gesamtglukose in unseren Proben zu entfernen. Die MHD-Kathodenproben der distalen und zentralen Vertiefung für jedes Probenpaar wurden gemittelt. Als nächstes wurden für jedes einzelne Experiment Kleinste-Quadrate-Anpassungen an den von der Kontrolle subtrahierten MHD-Kathodenproben im Vergleich zu den CBG-Konzentrationen durchgeführt. Die von der MHD-Kontrolle subtrahierten Kathodenproben für jedes Experiment wurden dann durch ihre jeweiligen Steigungen aus den Anpassungen der kleinsten Quadrate dividiert. Dieser Ansatz ermöglicht eine robuste Korrelationsanalyse mit minimaler Datenverarbeitung. Das entsprechende Konsensfehlerraster ist in Abb. 3 dargestellt. Es ist wichtig zu beachten, dass diese Kalibrierung retrospektiv erfolgt und nicht in Echtzeit, sondern unter Verwendung aller Daten aus jedem einzelnen Experiment. Wir erkennen die Bedeutung eines Echtzeitalgorithmus an. Für diese Daten könnte sich ein Echtzeitalgorithmus auf zwei CBG-Referenzpunkte stützen: einen am Anfang und einen weiteren in der Nähe des Glukosepeaks. Diese Punkte würden zusammen mit ihren entsprechenden ISFG-Messungen den anfänglichen ISFG ergeben und den ISFG so skalieren, dass er dem CBG-Bereich entspricht. Allerdings erschwert die Verzögerung diese Kalibrierung. Daher sind alternative Kalibrierungsmethoden und ein besseres Verständnis der Verzögerung durch zusätzliche klinische Studien wünschenswert. Vor diesem Hintergrund sind die hier präsentierten Daten für die Entwicklung eines solchen Algorithmus suboptimal.

Die zeitliche Verzögerung zwischen den CBG- und ISFG-Konzentrationen wurde vor der Kalibrierung berücksichtigt. Eine detaillierte Beschreibung dieser Anpassung und der Verzögerungscharakterisierung finden Sie in den Zusatzinformationen (Abb. S5).

Die resultierenden vorhergesagten MHD-Glukosekonzentrationen und CBG-Referenzdaten wurden dann für jede Probe über alle Experimente gemittelt (d. h. Probe n aus allen Experimenten 1–10 wurde gemittelt und für jede Probe bis Probe N wiederholt). Es gab eine Ausnahme für das erste Experiment, bei dem für die ersten 4 Extraktionen während der anfänglichen Aufwärmphase 10-minütige statt 5-minütige Extraktionen verwendet wurden. Daher war die Aufwärmphase für dieses Experiment länger als für die anderen Experimente. Folglich gab es in diesem ersten Experiment im Vergleich zu den anderen Experimenten zwei Proben weniger.

Wir haben Daten aus den MHD-Glukosekonzentrationen, CBG-Referenzmessungen, Hautfeuchtigkeitsmessungen und Extraktionsspannungen gesammelt. Diese Vorverarbeitung wurde in Python unter Verwendung von Standardbibliotheken zur Datenverarbeitung (Numpy51, SciPy52, Pandas53, Statsmodels54 und Plotly55 zur Anzeige) durchgeführt.

Die MHD-Glukose- und Referenz-CBG-Konzentrationen wurden zu unterschiedlichen Zeiten gemessen (siehe Versuchsprotokoll in Abb. 2a). Um die beiden zu vergleichen, wurden die CBG-Referenzkonzentrationen durch lineare Interpolation zeitlich an die MHD-Glukosekonzentrationen angepasst. (d. h. eine Linie wird zwischen zwei CBG-Messungen angepasst. Der Punkt auf dieser Linie, der als Referenz-CBG verwendet wird, ist der Punkt, der der MHD-Abtastzeit entspricht, die verglichen wird. Die anfänglichen relativen MHD- und CBG-Messzeitlinien stimmen mit dem gezeigten Beispiel überein in Abb. 2b und die zeitlich ausgerichteten MHD- und CBG-Glukosekonzentrationen sind in Abb. 2c dargestellt.

Die für jede MHD-Glukosekonzentrationsprobe in der Analyse angenommenen Zeiten waren ihre Sammelzeiten (innerhalb von 1 Minute nach Abschaltung des Stroms nach jeder Extraktion). Die in unserer Analyse verwendeten endgültigen MHD-Konzentrationen waren die mittleren Konzentrationen bei der Kombination der distalen und zentralen Vertiefungen (und daher wurden die Probenzeiten für die beiden Vertiefungen für die endgültige Analyse gemittelt). Beachten Sie, dass die MHD-Glukosekonzentrationen in 200 µL PBS verdünnt wurden – sie unterscheiden sich daher von der ISFG-Konzentration, korrelieren jedoch eher mit ihr. Unsere Kalibrierung gleicht diese Verdünnung aus.

Extraktionsspannungen (Abb. S4) wurden verwendet, um die Aufwärmzeit zu bestimmen, indem beurteilt wurde, wie sie im Laufe der Zeit auf der y-Achse drifteten.

Um die Kovarianz zu beurteilen, führten wir eine ANOVA56 und einen Tukey-Test auf ehrlich signifikante Differenz57 durch. Unsere Modelle umfassten den Arm (kategoriale Variable, links oder rechts), die fünf einzelnen Teilnehmer (kategoriale Variable, gruppiert als zwei Experimenttage pro Teilnehmer), die zehn individuell untersuchten Einzelexperimente, unabhängig von Wiederholungsteilnehmern (kategoriale Variable), den Standardfehler von die Kontrollvertiefung (über jede Versuchsdauer) und die Zeit (kontinuierliche Variable, in Sekunden).

Wir legen p < 0,05 als Kriterium fest, um die Nullhypothese abzulehnen, dass der vorhergesagte ISFG in den verschiedenen Kategorien in unserem Modell gleichwertig ist. Die ANOVA zeigte, dass der rechte und der linke Arm gleichwertige Ergebnisse liefern. Beim Hinzufügen des Teilnehmers als Modellparameter wurde die Nullhypothese abgelehnt. Um den Grund zu ermitteln, führten wir einen Tukey-HSD-Test durch und stellten fest, dass es sich bei Teilnehmer 2 um einen Ausnahmefall handelte. Ein anschließender Tukey-HSD-Test von Teilnehmer 2 ergab, dass das Experiment Nr. 2b (siehe Abb. 2) außergewöhnlich war. Diese Ausnahme ist höchstwahrscheinlich auf einen Ausreißer im ISFG zwischen 150 und 200 Minuten zurückzuführen (Abb. 2c). Schließlich zeigt die ANOVA eine gewisse Änderung der Korrelation zwischen dem vorhergesagten ISFG und dem Referenz-CBG im Laufe der Zeit an (p = 0,008). Die Ergebnisse dieser Analyse sind in Tabelle 1 zusammengefasst.

Die während der aktuellen Studie generierten und/oder analysierten Datensätze sind auf begründete Anfrage beim jeweiligen Autor erhältlich.

Der für diese Analyse verwendete Code ist auf begründete Anfrage beim entsprechenden Autor erhältlich.

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Wir danken Arctic Frame Studio für den Beitrag zu Abb. 1d.

Folgende Autoren haben gleichermaßen beigetragen: Tuuli A. Hakala und Laura K. Zschaechner.

Glucomodicum Ltd, AI Virtanen Aukio 1, 00560, Helsinki, Finnland

Tuuli A. Hakala, Laura K. Zschaechner, Risto T. Vänskä, Teemu A. Nurminen, Melissa Wardale, Jonathan Morina, Zhanna A. Boeva, Reeta Saukkonen, Juha-Matti Alakoskela, Kim Pettersson-Fernholm, Edward Hæggström, Johan Bobacka & Alejandro García Perez

Laboratory of Molecular Science and Engineering, Fakultät für Naturwissenschaften und Technik, Åbo Akademi University, Biskopsgatan 8, 20500, Turku/Åbo, Finnland

Zhanna A. Boeva ​​​​& Johan Bobacka

Haut- und Allergiekrankenhaus, Meilahdentie 2, 00250, Helsinki, Finnland

Juha-Matti Alakoskela

Abteilung für Nephrologie, Universitätsklinikum Helsinki, Haartmaninkatu 4, 00029, Helsinki, Finnland

Kim Pettersson-Fernholm

Fachbereich Physik, Universität Helsinki, Gustaf Hällströmin katu 2, 00560, Helsinki, Finnland

Laura K. Zschaechner, Risto T. Vänskä und Edward Hæggström

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AGP und EH konzipierten die Grundidee dieser Arbeit. TAH, LKZ, RTV, TAN, AGP und KP-F. plante die Experimente. TAH, RTV, TAN und AGP haben den Versuchsaufbau entworfen und gebaut. TAH, MW, RTV, TAN und JM führten die Experimente durch. RS lieferte Leitlinien zur Sicherstellung der Compliance für In-vivo-Studien. Alle Autoren trugen zur Datenanalyse und -interpretation bei. TAH, LKZ, AGP, ZB, JB, EH und J.-MA haben wesentlich zu frühen Versionen des Manuskripts beigetragen und alle Autoren haben zur Überarbeitung des Manuskripts beigetragen.

Korrespondenz mit Alejandro García Pérez.

AGP, RTV, TAN, ZAB, EH und JB sind Mitbegründer von GlucoModicum Ltd., das Technologien und Produkte für die nadelfreie Gesundheits- und Biomarkerüberwachung entwickelt und Patente im Zusammenhang mit der MHD-Methode hält. TAH, LKZ, AGP, RTV, TAN, MW, RS, JM und ZAB sind Mitarbeiter von GlucoModicum Ltd. J.-MA, KP-F., EH und JB sind wissenschaftliche Berater für GlucoModicum Ltd. EH und JB sind Mitglieder des Vorstands von GlucoModicum Ltd.

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Nachdrucke und Genehmigungen

Hakala, TA, Zschaechner, LK, Vänskä, RT et al. Pilotstudie an gesunden Freiwilligen zum Einsatz der Magnetohydrodynamik bei der nadelfreien kontinuierlichen Glukoseüberwachung. Sci Rep 12, 18318 (2022). https://doi.org/10.1038/s41598-022-21424-9

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Eingegangen: 27. April 2022

Angenommen: 27. September 2022

Veröffentlicht: 09. November 2022

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-022-21424-9

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